Quando o sistema imunológico funciona como deveria, ele reconhece vírus, bactérias e outros agentes potencialmente prejudiciais e mobiliza as defesas do organismo. Mas, nas doenças autoimunes, essa capacidade de reconhecimento sofre uma alteração: células e tecidos do próprio corpo passam a ser identificados como ameaças e podem ser atacados pelo sistema de defesa.

Lúpus, artrite reumatoide e esclerose múltipla são alguns exemplos. E todas elas atingem desproporcionalmente as mulheres.

Segundo os Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos (NIH), cerca de quatro em cada cinco pessoas diagnosticadas com uma doença autoimune são mulheres. A proporção varia bastante de acordo com a condição. Por exemplo, no lúpus eritematoso sistêmico, o Centro de Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos (CDC) estima que nove em cada dez pessoas com a doença sejam mulheres.

A resposta para esse quadro ainda está sendo construída pela ciência e envolve muito mais do que hormônios.

Quando a defesa se volta contra o próprio organismo

As doenças autoimunes não formam um único grupo com uma causa individual. Fatores genéticos, ambientais e imunológicos podem interagir de maneiras diferentes em cada condição. O que elas têm em comum é uma perda de tolerância imunológica: de alguma forma, o sistema de defesa passa a reagir contra componentes do próprio organismo.

Durante muito tempo, os hormônios sexuais foram os principais fatores considerados nas tentativas de explicar por que tantas dessas doenças são mais frequentes em mulheres. Estrogênio, progesterona e testosterona podem interferir no funcionamento das células de defesa e na produção de substâncias envolvidas na resposta imunológica.

Mas as pesquisas mais recentes têm voltado a atenção para outro ponto fundamental: os cromossomos sexuais, especialmente o cromossomo X.

O segundo cromossomo X pode fazer diferença

Em geral, mulheres possuem dois cromossomos X, enquanto homens possuem um X e um Y. Ter dois X não significa simplesmente produzir o dobro das proteínas codificadas pelos genes presentes nesse cromossomo.

Nas células femininas, ocorre um processo chamado inativação do cromossomo X. Ainda no desenvolvimento embrionário, um deles, de cada célula, é amplamente silenciado, ajudando a equilibrar a quantidade de produtos dos genes ligados a ele. Só que esse mecanismo não é absoluto.

Alguns genes conseguem escapar total ou parcialmente dessa inativação. Isso significa que determinadas células podem produzir uma quantidade maior de produtos de genes localizados no cromossomo X. E vários deles participam justamente do funcionamento do sistema imunológico.

Um estudo publicado pela Nature destaca, entre outros exemplos, os genes TLR7 e TLR8, localizados no cromossomo X e envolvidos no reconhecimento de material genético por células do sistema imunológico.

Quando esses receptores são ativados, ajudam a desencadear mecanismos de defesa contra ameaças, incluindo a produção de moléculas inflamatórias. O problema é que uma ativação excessiva dessas vias também pode favorecer respostas contra o próprio organismo. 

A revisão aponta que o escape de TLR7 e TLR8 da inativação do X em algumas células imunológicas pode contribuir para diferenças entre homens e mulheres na suscetibilidade à autoimunidade.

Uma nova pista encontrada no lúpus

Em 2025, pesquisadores acrescentaram outra peça a essa investigação. Um estudo publicado pela Nature analisou o papel do SMC1A. Trata-se de um outro gene localizado no cromossomo X, que pode escapar parcialmente de sua inativação.

Os pesquisadores observaram uma expressão maior de SMC1A em monócitos, que são células do sistema imunológico, de mulheres com lúpus eritematoso sistêmico. Nos experimentos, esse gene apareceu associado à regulação de outros envolvidos em processos imunológicos e inflamatórios.

Em condições semelhantes às encontradas no lúpus, a proteína produzida pelo SMC1A se redistribuiu para regiões reguladoras de genes ligados à inflamação, contribuindo para aumentar sua atividade. Quando os pesquisadores fizeram o movimento contrário e silenciaram experimentalmente o SMC1A, a expressão de vários genes associados ao lúpus diminuiu. O resultado reforça a hipótese de que uma atividade maior do SMC1A ajude a intensificar o programa inflamatório dessas células. 

Isso não significa que exista um “gene do lúpus” responsável pela maior ocorrência da doença entre mulheres. O próprio estudo apresenta o SMC1A como um mecanismo que pode contribuir para essa diferença, dentro de uma combinação muito mais ampla de fatores genéticos, hormonais, imunológicos e ambientais.

Uma defesa mais forte também pode ter outro lado

Há uma aparente contradição nessa história. Características que tornam a resposta imunológica mais vigorosa podem ser vantajosas diante de determinados agentes infecciosos, mas também podem aumentar a possibilidade de uma resposta exagerada ou inadequadamente direcionada.

Uma revisão da Nature destaca que existem diferenças entre os sexos tanto na imunidade inata (a primeira linha de defesa) quanto na imunidade adaptativa (responsável por respostas mais específicas). Os cromossomos sexuais e os hormônios estão entre os fatores capazes de influenciar essas diferenças.

É justamente essa dualidade que ajuda a ciência a formular novas perguntas sobre a autoimunidade: uma resposta de defesa particularmente eficiente pode, em determinadas circunstâncias e diante de outras predisposições, tornar-se também uma vulnerabilidade?

As descobertas sobre TLR7, TLR8, SMC1A e outros genes não encerram essa discussão. Pelo contrário. Elas mostram que a diferença entre homens e mulheres na ocorrência de doenças autoimunes provavelmente não tem uma única causa.

Entender esses mecanismos pode ajudar não apenas a explicar por que tantas mulheres convivem com doenças autoimunes, mas também a identificar novos caminhos para diagnóstico, prevenção e tratamento. Afinal, compreender por que o sistema imunológico funciona de maneira diferente entre indivíduos também é parte do caminho para tornar o cuidado cada vez mais preciso e individualizado.

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